1932: Die Zwillingsbrüder Elijah und Elias Smoke (beide von Michael B. Jordan gespielt) wollen auf vertrautem Boden noch einmal neu anfangen. Also lassen sie ihr bisheriges Leben in der Unterwelt Chicagos hinter sich und kehren zurück in ihre alte Heimatstadt Clarksdale im Bundesstaat Mississippi, um dort eine Bar aufzumachen. Doch dort scheint alles andere als ein ruhiges Leben auf die Zwillinge zu warten: Nicht nur der Ku-Klux-Klan, sondern offenbar auch Vampire haben es sich vor Ort gemütlich gemacht. Wem können die Brüder also noch vertrauen? Und was führen Mary (Hailee Steinfeld) und Remmick (Jack O'Connell) im Schilde? Für alle, die noch keine spitzen Zähne haben, wird die Lage immer brenzliger. Also muss etwas getan werden, um die Blutsauger zu vertreiben. Zum Glück haben die Smoke-Brüder durch ihre Erfahrungen als Soldaten im Ersten Weltkrieg einiges gelernt und nehmen den Kampf gegen die untote Horde auf.